经常有癫痫患者在服药治疗前期效果很好，但时间长了发现药物的效果越来越不好。这是因为，在生病长时间服用某些药物时，人体本身的免疫系统和药物在对抗病毒细胞时会愈来愈没有效果。病毒细胞对药物有抵抗力。
而癫痫耐药性，如患者长时间服药，病毒细胞会对药物产生反抗。大约有30%的癫痫患者在使用2~3种一线抗癫痫药医治到达优剂量后仍有癫痫发作。主要原因有以下几种：
高敏：指在运用某种化学物质的进程中，机体对这类物资的反应性增强，称为负耐药性或高敏。
先天性耐药：先天性耐药是指由于某些先天性因素，与其他病人相比较，对所给的药物不敏感，这种情况在病人用药前就存在，是与生俱来的。
后天性耐药：获得性耐药是指一种化学物质在重复运用进程中机体所产生的外源性耐药，表现为疗效或副作用的下降和丧失，这种情况不是与生俱来的，而是在重复用药进程中产生的。可分为代谢性和功能性两类。

代谢性耐药：是指在反复运用某一种抗癫痫药后，药物的代谢加快，能发挥作用的部份逐步减少，从而出现疗效和副作用的减低或消失。
功能性耐药：指在长时间的医治进程中，虽保持血药浓度在正常范围，药物生物半衰期也无明显改变，但药物作用逐步减弱或消失。
癫痫患者出现耐药性需听从医生建议，增加剂量或者换药，增加辅助抗癫痫药物，利用交叉耐药现象的方式。在增加药物剂量也不能控制癫痫发作，确保稳定疗效的情况下，要斟酌换药。
增加剂量是克服抗癫痫药物耐药性的主要方法，指在没有交叉耐药的基础上适当增加所用药物的剂量，以确保稳定的血药浓度。增加剂量的方法主要有两种，第一种方式是最初就投以负荷量；第二种方式是逐渐增加剂量。
利用交叉耐药现象，首先选用一种抗癫痫药物作用较弱但能对副作用产生明显耐药的药物，以引诱耐药性的产生。到达目的后，就改用另一种有较强抗癫痫作用的药物，由于交叉耐药的存在，后用药物的副反应可明显下降。

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